tumores de celulas germinales

del articulo Management of germ cell tumours of the ovary

Reviews in Gynaecological practice 5 (2005) 201-206

Los tumores malignos de celulas germinales del ovario (OGCT) representan solo el 2-5% de todos los canceres ováricos. Son claramente diferentes de los canceres epiteliales teniendo un pico de incidencia a los 20 años. Es imperativo que esos tumores sean manejados con el diagnostico acertado, estadiaje y tratamiento, ya que afectan a mujeres en edad reproductiva y son más "curables" que los de estirpe epitelial. El pronostico ha mejorado claramente en los ultimos 30 años y ahora estan entre la patología maligna con mejor pronóstico cuando se tratan correctamente.

Debido a la rareza de los OGCT no se han realizado estudios randomizados y los datos de que disponemos vienen de revisiones retrospectivas y de estudios prospectivos multicentricos. Los teratomas ováricos maduros (quistes dermoides) generalmente se discuten dentro de los OGCT pero tienen una historia natural muy diferente. Aproximadamente el 2-3% sufrirán transformación maligna.

EPIDEMIOLOGIA

Los OGCT constituyen el 5% de los canceres ováricos y son raros por encima de los 40 años. Deben sospecharse en cualquier mujer joven con masa pelvica. Previa a la menarquia, el 90% de los tumores ováricos son OGCT, entre los 13 y 20 el 60% con más de un 65% de formas malignas. La incidencia es de aproximadamente 1 cada 100.000 y es imposible definir factores genéticos asociados. De cualquier forma la presencia de ovarios disgenesicos se asocia con una predisposición a desarrollar OGCT, particularmente disgerminomas. Resaltar que el pico de incidencia de los OGCT es durante los años reproductivos hasta el punto de que uno de cada 5 disgerminomas se presentan durante el embarazo o postparto.

PATOLOGIA

En el embrion las celulas germinales aparecen en la pared del seno endodermico, migrando al esbozo genital e incomporandose en el desarrollo gonadal. Los OGCT derivan de la diferenciación de esas celulas germinales en tejidos somaticos (teratoma), epitelio germinal (disgerminoma), trofoblasto (coriocarcinoma) y sano endodermico (tumores del seno endodermico)

CLASIFICACION

Estos tumores son clasificados como disgerminomas y no disgerminomas. Esta es una distinción importante ya que su historia natural y su repuesta al tratamiento son muy diferentes. Los disgerminomas son los más frecuentes, siendo el 50% de los OGCT y son considerados como el equivalente femenino de los seminomas testiculares. Los tumores de componente mixto suponen aproximadamente el 10%, siendo el disgerminoma el componente mas frecuente. La identificación de más de un elemento en un tumos tiene implicaciones para modificar el tratamiento.

1-DISGERMINOMAS

El más comun de los tumores de celulas germinales, se compone de celulas germinales primordiales sin signos de diferenciación en estructuras embrionarias o extraembrionarias. La mayoria de los casos se presentan antes de los 40 años. el 75% entre los 10 y 30 años. Los disgerminomas generalmente se presentan como grandes tumores y son bilaterales en un 10-15% de los casos. El sistema de estadiaje es el mismo utilizado por la FIGO para los canceres epiteliales, el 75% de los OGCT se presentan en estadio I. Esto es importante ya que con un estadiaje adecuado, una cirugia que preserve la fertilidad es posible. Esos tumores son marcadamente radiosesibles y antes esta era la primera opción de tratamiento. Esto ha cambiado en los ultimos años con obvias ventajas para mantener la fertilidad. En general los OGCT parecen diseminarse via linfatica más rapidamente que los carcinomas ováricos y son más susceptibles de diseminarse via linfática que a través de estructuras peritoneales.

2-NO DISGERMINOMAS

Se diferencian de los disgerminomas en que se han diferenciado a tejidos histologicos embrionarios o extraembrionarios:

-TUMORES SENO ENDODERMICO: altamente malignos representan el 20%. Generalmente ocurren en mujeres menores de 20 años y a menudo se presentan como masas de crecimiento rápido. Los tumores del seno endodermico presentan diferenciación a estructuras similares a aquellas encontradas en el desarrollo del huevo y en general con el seno endodermico secretor de alfafetoproteina. La mayoria de las pacientes se presentan en estadio I y son raramente bilaterales. La diseminación intraperitoneal es más comun que la hematógena o la linfatica. Aparecen como tumor puro en el 60% de los casos y en el resto en combinacion con teratoma o disgerminoma

-TERATOMA INMADURO: los teratomas maduros son lesiones benignas, la versión maligna es el inmaduro, que contiene elementos que derivan de las 3 linea celulares. Raro en las menopausicas, tienden a presentarse alrededor de los 20 años. Los teratomas inmaduros raramente son bilaterales aunque el ovario contralateral puede tener un quiste dermoide benigno en el 10% de los casos. El grado del tumor depende de la presencia de tejido neural inmaduro y representa el factor pronóstico más importante. En los teratomas inmaduros debe buscarse la presencia de otro tumor de celulas germinales, ya que su presencia confiere un peor pronóstico.

-TUMOR CARCINOIDE Y STRUMA OVARII: son tumores extraordinariamente raros que contienen predominantemente un tipo de tejido y se consideran dentro de los teratomas. Struma Ovarii expresa tejido tiroideo, alrededor de lamitad se combinan con teratomas quisticos benignos, cistoadenoma mucinoso o tumores carcinoides, el resto presentan tejido tiroideo puro. Las metástasis pueden ocurrir muchos años tras la extirpación del tumor primario. El tumor carcinoide se comporta de manera similar al carcinoide gastrointestinal y pueden producir el típico sindrome carcinoide.

-CORIOCARCINOMA: es importante diferenciar entre embarazo asociado a coriocarcinoma de aquel derivado de celulas germinales, ya que los regimenes de tratamiento son distintos. El diagnostico puede relizarse por la presencia de trofoblasto y sincitotrofoblasto. Los coriocarcinomas de celulas germinales suelen ser tumores grandes con predileccion por el ovario derecho, encontrandose la mayoria en prepuber y expresando betaHCG. Son extremadamente raros y solo se han estudiado algunos casos, de cualquier forma el proostico no parece tan bueno como para los coriocarcinomas gestacionales.
-POLIEMBRIOMA:tumores germinales raros caracterizados histologicamente numerosos cuerpos de aspecto embrionario con estructuras de teratoma maduro e inmaduro. Producen tanto betaHCG como AFP.

MARCADORES TUMORALES

Los marcadores serológicos AFP y betaHCG son producidos en algunos tumores de celulas germinales hasta el punto de que todas las mujeres por debajo de 40 años con sospecha de ca de ovario deberian ser sometidas a su determinacion como parte del estudio preoperatorio. Esos marcadores tumorales tenen papel en el diagnostico, monitorizacion de la progresión de la enfermedad y respuesta al tratamiento.

Los disgerminomas generalmente producen LDH (lactato deshidrogenasa) y tambien pueden producir HCG. De cualquier manera un aumento significativo de HCG sugiere un tumor mixto de celulas germinales que contiene trofoblasto. Hay tumores que casi de manera invariable expresan un marcador tumoral e particular, los coriocarcinomas producen betaHCG y los tumores del seno endodermico AFP. Los teratomas inmaduros habitualmente no producen ningun marcador, aunqe alguna vez expresan AFP.

DIAGNOSTICO Y ESTADIAJE
La posibilidad de OGCT debe tenerse presente en cualquier mujer por debajo de los 40 años con masa pélvica. El hecho de que se presente en edad reproductiva tiene clara implicación en su manejo.

El cuadro clinico depende de la velocidad de crecimiento . Los disgerminomas tienen un crecimiento lento y suelen presentarse con sintomas abdominales inespecificos. En los tumores con crecimiento más rápido la evolución clinica puede ser corta presentando el paciente dolor abdominal o masa pélvica. Esto lleva a cabo a laparotomia sin estadiaje preoperatorio adecuado y siendo realizado por cirujano con poca experiencia en oncologia ginecológica.

Las pacientes con OGCT deben someterse a estudio de imagen con elánimo de detectar enfermedad metastásica, esto incluye Tac torácico y Rx de torax. Debe realizarse TAC abdominopélvico para detectar afectación ganglionar y hepática aunque la ecografia puede más sensible para detectar masas hepáticas.

MANEJO QUIRURGICO

Los principios de la cirugia citorreductora de los canceres epitelizales s han aplicado al manejo de los OGCT. De cualquier manera, debido a la rareza de estos últimos hay poca evidencia en la literatura acerca del verdadero valor de este manejo. Hay consenso general sobre la realización de incision media infraumbilical, salpingooferectomía unilateral e inpeccion cuidadosa de la cavidad abdominal. Cualquier zona sospechosa debe ser biopsiada y la ascitis enviada a citología.En un grupo de estudio de oncologia ginecologica un alto porcentaje de pacientes con enfermedad residual (82%) presentaron mala respuesta a la quimioterapia comparados con aqellos con minima enfermedad residual.

Los OGCT son más quimiosensibles que los tumores epiteliales. El papel de la reseccion agresiva en la enfermedad avanzada , especialmente retroperitoneal, es cuestionable. El estudio más importante acerca del muestreo ganglionar no demuestra clara evidencia de que sea ventajoso. Hay evidencia de que la cirugia de citoreduccion puede ser menos agresiva obteniendo una aceptable morbilidad quirurgica teniendo en cuenta la buena respuesta a la quimioterapia de los OGCT.

QUIMIOTERAPIA

Como se comento previamente los tumores de celulas germinales son raros y si se dividen en sus distintos tipos, más raros aun. El establecimiento de la eficacia de los tratamientos se ha hecho utilizando series retrospectivas y casos aislados, con los problemas que esto plantea.Los distintos tipos de OGCT tienen distintos grados de sensibilidad y distintos pronósticos. La repuesta a la quimioterapia tambien depende del estadio de la enfermedad en el momento del diagnostico, de cualquier form, dada la rareza de estos tumores, la mayoria de los datos publicados incluyen más de un tipo histológico y tanto fases iniciales como avanzadas. En este articulo los disgerminomas y los no disgerminomas se analizan separadamente con los datos disponibles

ENFERMEDAD EN ESTADIOS INICIALES (I Y II)

-DISGERMINOMAS: Actualmente la mayoria de los oncologos utilizan quimioterapia postquirurgica pra todas las mujeres con disgerminoma salvo para estadio IA ya que estas, tratadas solo con cirugia, tienen una tasa de recidiva de solo 10%, lo que permite un seguimiento estrecho, ya que ademas las recidivas responden a la quimioterapia. Las pacientes no completamente estudiadas o aquellas con enfermedd más avanzada, deberian recibir tratamiento quimioterapico sistematico. El tratamiento estandart se basa en 3 ciclos deBEP.

-NO DISGERMINOMAS: la quimioterapia postquirurgica se recomienda para todas las pacinetes con no disgerminoma inicial con excepcion del teratoma inmaduro bajo grado estadio I. BEP es el regimen preferido y la recurrencia tras su uso en estadios I y II es inusual. 3 ciclos curan a la mayoria de las pacientes.

ENFERMEDAD AVANZADA (III Y IV)

-DISGERMINOMA: la quimio postquirurgica es practica standart para pacientes con estadio III con 3-4 ciclos de BEP, obteniendose respuesta en la mayoria de las pacientes. El tratamiento de la enfermedad metastásica es similar. el pronostico es considerablemente mejor que para los no disgerminomas. La mayoria de las pacientes se curan con quimioterapia.

-NO DISGERMINOMAS: tras la cirugia de citorreduccion y con el afan de conservar la fertilidad la quimioterapia con un regimen basado en platino como BEP es recomendadade rutina.

EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA

La respuesta a la quimioterapia se evalua por los marcadores tumorales y con estudios de imagen. La ausencia de descenso de los marcadores sericos indica resistencia de la enfermedad y deberia hacernos considerar cambio de regimen. Como se comento previamente la mayoria de las pacientes tienen respuesta completa al tratamiento.Un caso atipico es el de paciente con tejido residual que sufre crecimiento y con marcadores normales. En mujeres con teratomas esto puede traducir una diferenciacion benigna del tumor

ENFERMEDAD RECURRENTE

-DISGERMINOMAS: la quimioterapia basada en platino curara a casi todas las ujeres que inicialmente solo hallan sido sometidas a cirugia. Los regimenes de rescate son apropiados para mujeres cuya enfermedad progrese con el tratamiento inicial.

-NO DISGERMINOMAS: en una srie se demostro que las mujeres que habian recibido quimioterapia como tratamiento adyuvante y habian recurrido, podian ser rescatadas con un regimen alternativo (VAC o PVC) en el 40% de los casos, tambien se ha utilizado VIP y TIP ( cisplatino, ifosfamida, placlitaxel) siendo efectivo como terapia de rescate en aproximadamente el 50% de los pacientes.

TOXICIDAD DE LA QUIMIO

La mayoria de mujeres tratadas con BEP experimentan caida de pelo, fatiga, nauseas y un grado variable de mielosupresion. El daño nervioso asociado a cisplatino se manifiesta como neuropatia periferica o perdida de udicion y puede ocurrir en una minoria de pacientes. Es recomendable que todas las pacientes tenan un audiograma previo al tratamiento.El riesgo de neutropenia febril con este regimen esta establecido en una de cada 10 mejeres.

Un problema muy infrecuente pero fatal es la fibrosis pulonar inducida por bleomicina. Las pacientes deben tener estudios de funcion pulmonar previo al tratamiento, si se desarrollan sintomas de toxicidad pulmonar se debe considerar la suspension del tratamiento.

PRESERVACION FERTILIDAD

Una de las principales ventajas de la cirugia actual y la quimioterapia es que la mayoria de la mujeres con OGCT presrvaran la fertilidad posttratamiento. Con estadiaje adecuado 2/3 de las pacientes con disgerminoma tendran enfermedad confinada al ovario. Las pacientes con disgerminoma puro en estadio IA pueden ser tratadas con salpingooferectomia unilateral y seguimiento con pruebas de imagen y marcadores y sin quimioterapia adyuvante. Las tasas de recurrencia son bajas.

SUMARIO

El pronostico de los OGCT ha mejorado sustancialmente en los ultimos 30 años, principalmente debido a la combinacion actual de quimioterapicos. La mayoria de las pacientes tendran tratamiento con el animo de onservar la fertilidad y seran curadas de su enfermedad