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del articulo Promoting implantation by local injury to the endometriumFertility and Sterility_ Vol. -, No. -, - 2010 IN PRESS
La implantacion es el proceso por el que el embrion se adhiere al endometrio y la posterior invasion del estroma de la pared abdominal. Es un proceso complejo y con multiples etapas en el que se ven implicadas varias citoquinas y factores de crecimiento asi como una relacion estrecha entre el embrión y el tejido endometrial. Debido a que el fallo de implantación es frecuente, se han sugerido diversos metodos para mejorar las tasas de implantación, los resultdos son aun inconsistentes. Uno de los metodos mas promtedores es el daño local del endometrio. En 2003, Barashpublico que el trauma local del endometrio previo a FIV en mujeres con fallos repetidos de implantación, se asociaba a incremento en las tasas de implantación , embarazo clinico y nacido vivo. Estos hallazgos se repitieron en otros dos estudios. El proposito de nuestra revision es examinar la asociación entre lesion endometrial e implantación y discutir su posible mecanismo.
La implantacion es el proceso por el que el embrion se adhiere al endometrio y la posterior invasion del estroma de la pared abdominal. Es un proceso complejo y con multiples etapas en el que se ven implicadas varias citoquinas y factores de crecimiento asi como una relacion estrecha entre el embrión y el tejido endometrial. Debido a que el fallo de implantación es frecuente, se han sugerido diversos metodos para mejorar las tasas de implantación, los resultdos son aun inconsistentes. Uno de los metodos mas promtedores es el daño local del endometrio. En 2003, Barashpublico que el trauma local del endometrio previo a FIV en mujeres con fallos repetidos de implantación, se asociaba a incremento en las tasas de implantación , embarazo clinico y nacido vivo. Estos hallazgos se repitieron en otros dos estudios. El proposito de nuestra revision es examinar la asociación entre lesion endometrial e implantación y discutir su posible mecanismo.
EVIDENCIA INICIALLa relacion existente entre lesion endometrial y mejora en las tasas de eimplanrtacion se basa en modelos animales. Los estudios iniciales en cerdos de Guinea demuestran que la lesion endometrial da como resultado una decidualizacion y mejora la receptividad del utero a la imlantación. El mismo efecto se observo al inyectar aceite en el utero del raton. La decidualizacion inducida por la lesionpuede prevenirse administrando antihistaminicos en el cuerno uterino o mediante tratamiento cronico con quelantes de la histamina que producen una repleccion de los depositos endomgenos de la histamina.
Pocas teorias explican la mejora en las tasas de embarazo tras la lesion loca. Durante la curacion de la lesion endometrial s secretan multiples sustancias incluidas citoquinas y factores de crecimiento como el factor inhibidor de leucemia, interleucina 11 y el factor de crecimiento EGF Like. Esas sustncias pueden mejorar la impolantacion. De una manera similar, en respuesta a la inflamación local por el aceite, el endometrio libera histamina.
ESTUDIOS CLINICOSEn 1971, Karow observo que solo 2 de las 28 mujeres que se sometieron a biopsia endometrial en la fase lutea y que concibieron en ese mismo ciclo, sufrieron un aborto. Esta comparación fue favorable a este grupo con respecto a la tasa general en el grupo con problemas de fertilidad. Propugnaron que la lesion endometrial estimulaba una mejor reaccion decidual.De todas formas la biopsia endometrial en fase lutea puee asociarse a aborto iatrogénico.
Dos decadas después Friedler publico una serie de 14 pacientes con fallos de implantación repetidos (mas de 6) que fueron tratadas con un protocolo especial que incluia histeroscopia, legrado uterino, triple terapia antibiotica y estrógenos. 6 de las 14 pacientes se embarazaron (tasa de embarazo del 43%) en el siguiente ciclo de FIV con una tasa de implantación del 24%. Los autores sugirieron que el fallo de implantación pudo deberse a una endometritis que habia sido tratada con antibioticos. . Ademas el flujo endometial fue mejorado por la administración de estrógenos. Como el legrado uterino formaba parte de este protocolo, tambien es posible que la lesion endometrial por el legrado jugase un papel importante en la mejoria de los resultados.
El posible papel de la lesion endometrial en la mejoria de la implantación fue descrito por primera vez por Barash, este estudio a 45 mujeres que no se quedaron embarazadas tras uno o más ciclos de FIV. Ellos observaron que la lesion endometrial en el ciclo previo a la FIV mejoraba significativamente los resultados. Tambien observaron que la lesion inducia una decidualizacion del endometrio haciendolo más receptivo a la implantación. En su estudio, el daño endometrial se realizó utilizando instrumentos de biopsia endometrial (Pipelle ) en los dias 8,12,21 y 26 del ciclo previo a la FIV. Las tasas de implantación, embarazo clinico y RN vivo en el grupo de lesion endometrial fueron 28%, 67% y 49% y en el grupo de control fueron 14%, 30% y 23% respectivamente.
Esn un estudios en ratas, la decidualizacion inducida por la lesion endometrial era mas efeciva bajo la influencia de progesterona. Basandose en esta teoria, Raziel indujo lesion endometrial en la fase lutea en los dias 21 y 26 en un grupo de 60 mujeres coon fallo de implantación. El numero medio de FIV previas fallidas era 7. Se compararon los resultados con otras 57 en las que no se realizo el daño endometrial. Las tasas de implantación y embarzo en el grupo de daño endometrial fue de 11% y 30% y en el grupo de control de 4% y 8% respectivamente.
Zhou realizo la lesion endometrial en mujeres con ecos irregulars en la ecografia hasta que los ecos homogeneos desaparecian tras “rascar” el endometrio una o dos veces. Esto se realizaba en los dias 5-22 de un ciclo controlado de estimulacion ovárica. Ellos tambien observaron que la lesion endometrial se asociaba con incremento en las tasas de embarazo. La conclusión fue que la lesion local sobre el endometrio proliferativo en los ciclos estimulados induce una sincronicidad entre el endometrio y el estadio embrionario. Es probable que las pacientes en ciclos de FIv que no consiguen embarazo con embriones de alta calidad, sea porque no consiguen incrementar de una manera espontanea la expresión de genes relacionados con la receptividad endometrial . La lesion endometrial optimiza el desarrollo endometrial
Pocas teorias explican la mejora en las tasas de embarazo tras la lesion loca. Durante la curacion de la lesion endometrial s secretan multiples sustancias incluidas citoquinas y factores de crecimiento como el factor inhibidor de leucemia, interleucina 11 y el factor de crecimiento EGF Like. Esas sustncias pueden mejorar la impolantacion. De una manera similar, en respuesta a la inflamación local por el aceite, el endometrio libera histamina.
ESTUDIOS CLINICOSEn 1971, Karow observo que solo 2 de las 28 mujeres que se sometieron a biopsia endometrial en la fase lutea y que concibieron en ese mismo ciclo, sufrieron un aborto. Esta comparación fue favorable a este grupo con respecto a la tasa general en el grupo con problemas de fertilidad. Propugnaron que la lesion endometrial estimulaba una mejor reaccion decidual.De todas formas la biopsia endometrial en fase lutea puee asociarse a aborto iatrogénico.
Dos decadas después Friedler publico una serie de 14 pacientes con fallos de implantación repetidos (mas de 6) que fueron tratadas con un protocolo especial que incluia histeroscopia, legrado uterino, triple terapia antibiotica y estrógenos. 6 de las 14 pacientes se embarazaron (tasa de embarazo del 43%) en el siguiente ciclo de FIV con una tasa de implantación del 24%. Los autores sugirieron que el fallo de implantación pudo deberse a una endometritis que habia sido tratada con antibioticos. . Ademas el flujo endometial fue mejorado por la administración de estrógenos. Como el legrado uterino formaba parte de este protocolo, tambien es posible que la lesion endometrial por el legrado jugase un papel importante en la mejoria de los resultados.
El posible papel de la lesion endometrial en la mejoria de la implantación fue descrito por primera vez por Barash, este estudio a 45 mujeres que no se quedaron embarazadas tras uno o más ciclos de FIV. Ellos observaron que la lesion endometrial en el ciclo previo a la FIV mejoraba significativamente los resultados. Tambien observaron que la lesion inducia una decidualizacion del endometrio haciendolo más receptivo a la implantación. En su estudio, el daño endometrial se realizó utilizando instrumentos de biopsia endometrial (Pipelle ) en los dias 8,12,21 y 26 del ciclo previo a la FIV. Las tasas de implantación, embarazo clinico y RN vivo en el grupo de lesion endometrial fueron 28%, 67% y 49% y en el grupo de control fueron 14%, 30% y 23% respectivamente.
Esn un estudios en ratas, la decidualizacion inducida por la lesion endometrial era mas efeciva bajo la influencia de progesterona. Basandose en esta teoria, Raziel indujo lesion endometrial en la fase lutea en los dias 21 y 26 en un grupo de 60 mujeres coon fallo de implantación. El numero medio de FIV previas fallidas era 7. Se compararon los resultados con otras 57 en las que no se realizo el daño endometrial. Las tasas de implantación y embarzo en el grupo de daño endometrial fue de 11% y 30% y en el grupo de control de 4% y 8% respectivamente.
Zhou realizo la lesion endometrial en mujeres con ecos irregulars en la ecografia hasta que los ecos homogeneos desaparecian tras “rascar” el endometrio una o dos veces. Esto se realizaba en los dias 5-22 de un ciclo controlado de estimulacion ovárica. Ellos tambien observaron que la lesion endometrial se asociaba con incremento en las tasas de embarazo. La conclusión fue que la lesion local sobre el endometrio proliferativo en los ciclos estimulados induce una sincronicidad entre el endometrio y el estadio embrionario. Es probable que las pacientes en ciclos de FIv que no consiguen embarazo con embriones de alta calidad, sea porque no consiguen incrementar de una manera espontanea la expresión de genes relacionados con la receptividad endometrial . La lesion endometrial optimiza el desarrollo endometrial
El numero y moneto de la realización de la lesion endometrial esta resumido en la tabla 1. El numero de biopsias varia de 1 a 4. Como se indica previamente, la lesion endometrial en la fase lutea se asocia a mayor decidualizacion. Sin embargo, aun no esta claro si la lesion endometrial en la fase lutea obtiene mejores resultados clinicos que la realizada en la fase folicular. Tampoco se sabe si una sola biopsia endometrial es suficiente o si deberia realizarse en el ciclo previo o en el mismo ciclo de estimulación. Sin embargo, parece que solo se necesitan unos pocas muestras endometriales. Zhou uso los hallazgos ecograficos como uno de sus criterios y trato a sus pacientes con hemostaticos y antibioticos (cefaclor y adrenobazone)su estudio presentaba algunos factores de distorsión.
Evidencia clinica indirectaAdemas de los 3 estudios realizados hasta la fecha, hay otros estudios que avalan el papel que juega la lesion endometrial en incrementar los resultados reproductivos indirectamente. En un estudio randomizado de 421 mujeres que sufrieron 2 o mas ciclos de FIV fallidos, los autores asignaron de una manera randiomizada a las pacientes en dos grupos, el grupo 1 (n=211) sin histeroscopia y grupo 2 (n=210) tuvieron histeroscopia previa. El grupo 2 fue a su vez subdividido en 2ª (n=154) histeroscopia normal y 2b histeroscopia anormal. Las tasas de tasas en los grupos 1, 2a y 2b fueron 21,6%, 32,5% y 30,4% respectivamente. Existia una diferencia significativa en las tasas de embarazo clinico entre las pacientes en los grupos 1 y 2ª ( 21,6% y 32,5%) y entre los grupo 1 y 2b ( 21,6% y 30,4%, respectivamente). Por otro lado no habia diferencias significativas entre las tasas de embarazo clinico entre los grupos 2ª y 2b. Parecia por lo tanto que la histeroscopia era el unico factor que incrementaba las tasas de implantación posteriores. La histeroscopia induce cierto daño sobre el endometrio. Hallazgos similares fueron publicados por Rama Raju y Mooney. Ellos observaron que la histeroscopia incrementa la tasa de embarazo independientemente de su tamaño.
Evidencia de ciencias basicasLos estudios cientificos basicos sobre la fisiopatologia del daño local y la mejora de la implantación son insuficientes. El único estudio hasta la fecha que investigo la modulación genetica endometrial tras la lesion endometrial fue realizado por Kalma. Compararon dos grupos de pacientes, el grupo de estudio se sometio a dos biopsias en un ciclo y el grupo de control no se sometio a ninguna biopsia. En el ciclo siguiente, ambos grupos se sometieron a biopsia endometrial en el dia 21 del ciclo y posteriormente se sometieron al ciclo de FIV-TE. Las muestras en dia 21 de 4 pacientes que se quedaron embarazadas se compararon con otras 4 del grupo control que no se quedaron embarazadas. Estudiando la expresión genetica global usando microarray, encontraron un incremento entre 2-10 veces superior en la expresión de 183 genes en las muestras de las pacientes tratadas. La expresión de 39 genes se encontraba regulada a la baja en por lo menos 2 veces. Los genes regulados a la alta en las muestras endometriales de las pacientes tratadas incluian Mucina 1 transmembrana (MUC) Cristalin alfa B, apolipoproteína D (APOD), fosfolipasa A2 (PLA2) y uroplakina 1b (UPIB) que monstraba el mayor aumento. Esos genes parecen estar envueltos en la preparación del endometrio para la implantación, avalando la hipótesis de que la lesion local incrementa la receptividad endometrial modulando la expresión de varios genes. Sus hallazgos sugieren que la lesion endometrial modula la expresión de una amplia variedad de genes. La fosfolipasa A2 se encuentra entre los genes regulados más a la alta en las mujeres sometidas a biopsia endometrial. Song hallo que en las mujeres deficitarias en fosfolipasa A2 , la implantacion inicial se hallaba diferida, cambiendo la ventana normal de implantación y conduciendo a un desarrollo fetoplacentario tardio. Dey observo que la fosfolipasa A2 es crucial para la implantación. MUC1 se expresa en el endometrio tanto en la fase proliferativa como en la secretora del ciclo. Su expresión se incrementa desde la fase secretora hasta el embarazo inicial en respuesta a los altos niveles sanguineos de progesterona. Existe tambien un incremento significativo en la concentración de MUC1 en los lavados endometriales desde el 7º dia tras el pico de LH. Este es el momento en el que se espera que ocurra la implantación en un ciclo que consiga embarazo. El MUC1 representa un ligando para unas selectinas que se sabe que se expresan en los blasocistos humanos y que pueden jugar un papel importante en la adhesión del blastocisto al endometrio. Al igual que la fofolipasa A2, La MUC1 tambien se encuentra entre los regulados más a la alta en la biopsia de las mujeres tratadas. La expresión endometrial de los genes en los ciclos naturales dinamica y varia según los diferentes momentos del ciclo. Muchos genes sufren un incremento por lo menos del triple entre la fase lute inicial (dia 2) y el dia de implantación . La regulación a la alta mas fuerte (107 veces) es para la Glicodelina A (GdA). Otros estudios han demostrado una regulación a la alta de este gen y sugieren un posible papel de la GdA en la ventana de implantación.
La expresión endonmetrial de genes en ciclos naturales y estimulados son diferentes. Por ejemplo, la expresión de GdA en los ciclos de FIV disminmuye 8-9 veces mientras que en los ciclos espontaneos aumenta 107 veces. El endometrio en los ciclos de FIV va por delante con respecto a los ciclos naturales unos 2-4 dias. Es posible que los falos repetidos de implantación en las FIV se deban a un asincronismo entre el embrión y el endometrio. Zhou postulo que el daño endometrial durante el ciclo de estimulacion retrasa el desarrollo endometrial debido a proceso de recuperacion de la herida corrigiendo asi el asincronismo entre el endometrio y el embrión.
ConclusionesLas evidencias hasta la fecha sugieren que la lesion focal endometrial puede mejorar las tasas de embarazo. De todas formas, aun hay muchas preguntas sin respuesta sobre la selección de las pacientes, tiempo, tecnica y biopsias necesarias.
